메디칼타임즈=최선 기자알츠하이머병 신약 크레네주맙이 실패한 데 이어 베타 아밀로이드 가설의 토대가 된 임상연구가 조작됐다는 의혹까지 제기된 가운데 베타 아밀로이드 관련 향후 분수령이 될 임상 공개에 이목이 쏠리고 있다.두 편의 연구 모두 베타 아밀로이드 제거 기전으로 알츠하이머 치료, 개선 효과를 노리는 데다가 실패했던 기존 임상들과 달리 용량 및 투약 시기에 변화를 줬다는 점에서 실패, 성공 여부가 베타 아밀로이드 가설의 방향타 역할을 할 전망이다.29일 의학계에 따르면 베타 아밀로이드 가설에 대한 실제 검증 작업은 지속돼야 한다는 쪽에 무게가 실리고 있다.알츠하이머 등 치매 환자의 뇌에서는 비정상적인 베타 아밀로이드 단백질의 축적이 관찰된다.자료사진다양한 제약사들이 해당 단백질 덩어리가 신경 독을 생성해 뇌의 인지 기능을 떨어뜨린다는 '베타 아밀로이드 가설'에 착안, 신약을 개발하고 있다.문제는 해당 가설을 기반으로 한 다양한 신약들이 중도 실패하거나 턱걸이 승인된 약제도 임상적 유효성에 있어 임상 전문의들간 논쟁을 불러일으키고 있다는 것. 말 그대로 '애매'한 효과로 인해 가설 자체의 신빙성도 흔들리는 상황이다.최근 제기된 논문 조작 의혹설은 가설에 결정타를 날렸다. 21일 국제학술지 사이언스지를 통해 미네소타대 신경과학자 실바인 레스네(Sylvain Lesné) 교수는 건강한 쥐에 베타 아밀로이드 56(Aβ*56)를 투약, 기억 손상 및 인지 결손을 확인한 연구의 이미지 조작 가능성을 제기해 베타 아밀로이드 가설 지지 진영에 타격을 입혔다.반면 임상 전문가들은 해당 가설에 대한 용도폐기를 단정짓긴 이르다며 오는 11월 개최될 CTAD 2022(Clinical Trials on Alzheimer's Disease) 학술대회에 주목하고 있다.양동원 치매학회 회장은 "여러 연구에서 베타 아밀로이드가 뇌의 인지 기능 저하와 직접적인 상관성이 있다는 것이 확인됐다"며 "그럼에도 불구하고 베타 아밀로이드 제거 기전 신약이 지속 실패하면서 신뢰도가 다소 하락한 것이 사실"이라고 말했다.그는 "하지만 베타 아밀로이드만큼 확실하고 유효한 가설은 아직 없다"며 "인지 기능 저하에 베타 아밀로이드가 10~15년 전부터 영향을 미치는 반면 신약 후보물질들의 투약 시기가 상당히 병세가 진행된 이후 혹은 저용량을 사용한 까닭에 실패로 귀결됐을 가능성이 있다"고 말했다.그는 "그런 까닭에 베타 아밀로이드 제거 기반의 후보물질들이 용량과 투약 시기를 바꿔 임상을 활발히 진행하고 있다"며 "오는 11월 CTAD에서 발표될 두 건의 임상 발표를 보기 전까지 섣불리 베타 아밀로이드 기전의 폐기나 신뢰성 우려를 언급하기 이르다"고 강조했다.11월 공개 예정인 임상은 에자이와 바이오젠이 개발중인 후보물질 'BAN2401'(성분명 레카네맙)과 로슈가 개발중인 간테네루맙 성분이다.BAN2401은 베타 아밀로이드 축적 전 형태인 프로토피브릴을 제거하는 항체신약이다. 최근 시작된 3상은 아밀로이드 수치가 높지만 인지기능 장애가 시작되지 않은 사람들을 선별해 조기 투약의 결과를 확인하도록 설계됐다.베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체신약 간테네루맙 임상 3상 역시 인지기능 장애가 시작되지 않은 고위험군을 선별해 질병 속도 완화 및 증상 개선 등의 효과를 살핀다.양동원 회장은 "이 두 임상 결과에 따라 베타 아밀로이드 가설에 기반한 약제들의 지속 개발 여부가 결정될 것"이라며 "만약 두 임상 모두 실패한다면 그땐 정말 해당 가설이 위기를 맞겠지만 그렇지 않다면 향후에도 유력한 가설로 명맥을 유지하게 될 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자베타 아밀로이드의 과잉 축적이 알츠하이머의 원인이라는 가설이 흔들리고 있다. 미국 밴더빌트대 매튜 슈라그(Matthew Schrag) 교수가 가설의 토대가 된 주요 논문의 조작 가능성을 제기하고 나선 것.반면 의학계는 해당 논문을 검증하거나 비슷한 아이디어에 착안한 수 천 편의 연구가 나온 만큼 한편의 연구 부정 사례를 들어 베타 아밀로이드 가설의 용도 폐기를 예단하긴 어렵다며 신중한 접근을 주문하고 있다.26일 의학계에 따르면 베타 아밀로이드 관련 논문의 조작 가능성이 제기되면서 관련 연구 임상 및 신뢰성에 파장을 일으키고 있는 것으로 파악됐다.자료사진베타 아밀로이드는 일종의 단백질로 알츠하이머병 환자의 뇌에서 과도한 축적이 보고된다. 베타 아밀로이드가 분해되지 않고 쌓일 경우 뇌신경세포간 신호 전달이 어려워지고 신경세포에 침착해 세포독성을 유발한다.이에 착안, 다양한 제약사 및 임상 연구자들이 베타 아밀로이드 제거 기전으로 치매 신약을 개발에 나섰지만 이렇다 할 성과를 만들어내는 덴 성공하지 못 했다. 작년 베타 아밀로이드를 표적으로 한 항체치료제 아두헬름이 미국 FDA 승인을 얻었지만 사실상 임상에 실패한 약이라는 꼬리표를 달고 있다.작년 아두헬름을 공개 저격했던 매튜 슈라그 교수는 이번엔 베타 아밀로이드 가설의 토대가 된 연구 논문을 타깃으로 삼았다.21일 국제학술지 사이언스지를 통해 미네소타대 신경과학자 실바인 레스네(Sylvain Lesné) 교수가 발표한 연구(DOI.ORG/10.1038/NATURE04533)의 이미지 조작 의혹을 제기했다. 해당 연구는 건강한 쥐에 베타 아밀로이드 56(Aβ*56)를 투약, 기억 손상 및 인지 결손을 확인한 것으로 향후 베타 아밀로이드 가설의 기반이 됐다.매튜 교수는 해당 연구에서 제시한 이미지들이 다른 저널의 이미지를 변경하거나 차용했다는 의혹을 제기했다. Aβ*56를 나타내는 단백질 띠가 제거되거나 삽입되는 방법으로 단백질 수준을 왜곡해 실제 관여하는 것처럼 보이게 만들었을 수 있다는 것이 그의 판단.이후 진행된 일부 연구에선 인체 체액이나 조직에서 Aβ*56를 찾을 수 없다는 결론이 나오면서 진위 여부 및 베타 아밀로이드 치매 유발 가설에 대한 공방전이 이어져왔다. 특히 베타 아밀로이드 제거 기전의 신약 후보군들이 연이어 실패한 데다가 연구 조작설까지 겹치면서 일각에선 베타 아밀로이드 가설에 대한 용도 폐기 가능성도 제기된다.반면 임상 전문가들은 신중한 접근을 당부하고 있다. 해당 논문을 제외하더라도 가설을 검증하기 위한 수 많은 연구가 진행돼 인지-베타 아밀로이드에 대해선 부정할 수 없는 상관성이 이미 입증됐기 때문이다.이와 관련 양동원 치매학회 회장은 "연구 부정 이슈에 대해선 아직 진위 여부를 모르기 때문에 조금 더 지켜봐야 한다"며 "하지만 학술적으로 봤을 때 베타 아밀로이드 가설은 여전히 유용하고 유력한 지지 기반을 갖고 있다고 생각한다"고 말했다.그는 "해당 연구가 가설 성립에 주요한 역할을 한 것은 맞다"며 "하지만 연구 부정이 실제 있었다고 하더라도 한편의 연구 부정과 전체 연구의 경향성을 묶어서 보는 것은 다른 문제"라고 선을 그었다.실바인 레스네 교수는 Aβ*56를 기반으로 임상을 했지만 이후 연구들의 다양한 베타 아밀로이드를 활용한 만큼 실험 설계가 완벽히 일치하지 않아 일개 연구 한편으로 전체 연구 성과를 매도할 수 없다는 것. 게다가 베타 아밀로이드가 인지 기능과 상관성이 있다는 경향성 확인은 수 천 편에 달하는 논문으로 검증됐다는 것이 그의 판단이다.양 회장은 "베타 아밀로이드 가설 연구 및 결론이 조작이라고 하면 비슷한 임상 설계를 가진 연구들도 실패해야 하는 데 실제는 그렇지 않다"며 "치매 유발에는 베타 아밀로이드만 작용하는 것이 아닌 다양한 요소, 인자들이 함께 영향을 미친다는 인식이 커지고 있지만 여전히 치매 유발의 핵심 인자는 베타 아밀로이드"라고 강조했다.그는 "타우와 같은 다른 인자들도 신경 염증 등의 부정적 작용을 하지만 베타 아밀로이드 만큼 강력하진 않다"며 "치매가 발병하기 15~20년 전부터 베타 아밀로이드의 축적이 보고되고 실제 실험실에서도 아밀로이드 투약과 신경 독성 유발이 입증됐기 때문에 실제 연구 부정 여부와 상관없이 해당 가설은 유용하고 유력한 가설로서 계속 기능할 것"이라고 전망했다.

메디칼타임즈=최선 기자 국내 제약사가 개발한 알츠하이머 치료제의 2상 성적표가 공개된다. 그간 알츠하이머 치료제 개발에 도전장을 낸 120여개 파이프라인이 모두 실패로 돌아갔지만 젬백스의 경우 펩타이드라는 새로운 기전을 활용했다는 점에서 유효성 확인 여부에 관심이 집중되고 있다. 4일 미국 샌디에고에서 열리는 알츠하이머병 임상학회(CTAD)에서 알츠하이머 환자를 대상으로 한 'GV1001’의 국내 임상2상 결과를 발표한다. 임상은 알츠하이머병에 대한 인간 텔로메라제 역반응을 모방한 펩타이드인 GV1001의 안전성과 효능을 평가하기 위한 무작위, 이중맹검, 위약-제어, 임상으로 설계됐다. 중증 알츠하이머 환자 90명을 대상으로 진행한 이번 임상은 ▲도네페질+GV1001 0.56mg ▲도네페질+GV1001 1.12mg ▲도네페질+위약 투약군으로 나눠 병용 효과를 확인하는 데 초점을 맞췄다. 미국제약협회(PhRMA)의 2015년 보고서에 따르면 1998년부터 2014년까지 실패한 알츠하이머병 파이프라인 수는 약 123건인 반면, 신약허가 수는 약 4건에 그친다. 기존의 알츠하이머 치료제가 베타 아밀로이드/타우 단백질의 축적을 발병의 주요 원인으로 보고 이들 타겟에 집중했다면 GV1001은 텔로머라제에서 유래한 펩타이드라는 새 기전으로 접근한다. 치매 학회 관계자는 "베타 아밀로이드를 치매의 발병 원인으로 보고 이를 제거하는 치료제들의 개발이 시도됐지만 아직 성공하지 못했다"며 "베타 아밀로이드가 쌓이면 뇌 세포가 사멸되기 때문에 이를 줄이면 증상이 호전 내지 치료될 것이라 봤지만 그렇지 않았다"고 지적했다. 그는 "확실한 건 베타아밀로이드 차단만으로는 치매를 막을 수 없기 때문에 치료 진입 시점 및 다른 원인을 복합적으로 생각해야 한다"며 "베타 아밀로이드 가설에 대해서는 의견이 분분하지만 수많은 실패 사례를 볼 때 다른 기전의 치료제 개발이 필요한 시점"이라고 덧붙였다. GV1001은 인간 텔로머라제에서 유래한 역전사효소(hTERT) 중 16개의 아미노산으로 구성된 펩타이드다. 텔로머라제가 노화에 관여하는 염색체 말단의 텔로미어의 길이를 유지시켜 항산화, 항암 등의 효과를 갖는다. GV1001은 직접 베타 아밀로이드를 겨냥하는 것이 아닌 세포 노화에 관여하는 염색체를 제어하고 타우단백질 응축을 저해해 신경세포 염증 반응을 감소시킨다는 뜻이다. 젬백스앤카엘 관계자는 "임상에 참여했던 환자 중 응급임상을 신청해 GV1001을 재투여받는 경우가 있었다"며 "구체적인 효과는 2상에서 확인해야 겠지만 이는 임상 현장에서 개선 효과를 본 환자가 있다는 걸 간접적으로 암시하는 내용"이라고 설명했다. 이번 임상 2상은 안전성 및 효능에 대한 성적표라는 점에서 향후 기술수출 및 3상 디자인 및 방향에 영향을 끼칠 수밖에 없다. 젬백스앤카엘은 GV1001의 임상 2상 이후 내년 미국 임상2상에 진입하고 향후 기술수출을 추진한다는 계획이다. 한편 한미약품이 라이센스아웃한 오락솔도 유럽종양학회에서 3상 결과를 발표한다. 한미약품 파트너사 아테넥스는 10일 미국 텍사스에서 열리는 샌안토니오 유방암 심포지엄(SABCS)에 참석해 오락솔 주요 연구 결과들을 발표한다. 오락솔은 한미약품 플랫폼 기술 오라스커버리를 적용해 항암 주사제 파클리탁셀을 경구용으로 바꾼 항암신약으로, 2011년 나스닥 상장사 아테넥스에 라이선스 아웃됐다. SABCS에서는 전이성 유방암 환자 대상 오락솔과 파클리탁셀 정맥 투여를 비교한 글로벌 임상 3상의 추가 데이터를 발표한다. 지난 8월 파클리탁셀 정맥투여 대비 오락솔의 ORR(객관적반응률), DOR(반응지속기간), PFS(무진행생존기간), OS(전체생존기간)가 유의미한 통계적 진전과 신경병증 감소를 나타내며 1차 유효성 평가변수를 충족했다고 발표한 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 알츠하이머 질환의 핵심 물질로 거론되는 '베타 아밀로이드' 표적 신약들이 줄줄이 실패 목록에 이름을 올리며 시장 진입에 빨간불을 켰다. 올해 2월 해당 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한 뒤, 최종 기대주로 꼽히던 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 마지막 3상임상에 고배를 마셨다. 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 연이어 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에까지 차질이 불가피할 전망이다. 관련 업계에 따르며, 최근 바이오젠과 에자이가 개발 중이던 알츠하이머 신약 '아두카누맙'이 두 건의 최종 후기임상에 실망스런 결과지를 안겼다. 주목할 점은 동일 베타 아밀로이드를 타깃하는 로슈 크레네주맙이 지난달 최종 임상에 실패한 것과 비교되는 상황. 차별점이라면 3상임상 당시 고용량 옵션을 사용한 크레네주맙과 달리, 아두카누맙은 저용량 옵션을 임상에 이용했다. 해당 임상을 살펴보면, 알츠하이머로인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자를 대상으로 아두카누맙의 유효성과 안전성을 저울질했다. 연구자 보고에서는 "아두카누맙은 이번 임상에 실패하며 유력시됐던 관련 베타 아밀로이드 가설에 물음표가 달렸다"고 보고했다. 바이오젠 본사측은 "알츠하이머 임상을 완전히 포기하지 않고 계속 진행할 예정"이라며 "안전성을 평가하는 2상임상과 1b상 PRIME 연구의 장기간 확장 임상은 중단할 계획"이라고 전했다. 다만 차질을 빚은 해당 ENGAGE 및 EMERGE 3상연구를 추가 분석하는 것과 별개로, 2차 예방효과를 따져보는 3상임상의 시작 여부는 고민해볼 것으로 밝혔다. 다국적제약사 한 관계자는 "베타 아밀로이드를 차단하는 항체 약물의 개발 열기가 높지만 임상과정에서 환자의 인지기능 저하를 지연시키는 효과를 입증하는데 실패하거나 뇌종창과 관련된 이상반응 등에 어려움을 겪는 상황"이라고 설명했다. 학계 전문가들 "퇴행성질환 발병기전, 베타 아밀로이드 등 특정 표적 국한 어려워" 치매 학계에서는 이러한 알츠하이머 치매 신약들의 시장 진입이 어려운 이유에 대해 "여전히 발병기전에 인과관계가 명확치 않다는게 핵심"이라고 설명했다. 대한치매학회 김승현 이사장(한양대병원 신경과)은 "알츠하이머병의 임상경과나 특징이 개인별로 다르기 때문에 선택한 환자군이 균일하지 않고 유전적 특징이 다른 이유가 있다"고 언급했다. 이어 "이외 알츠하이머병과 같은 퇴행성질환의 발병기전이 복잡성을 갖기에 아밀로이드만을 타킷하는 단일 표적 치료제만으로는 좋은 치료제가 성공적으로 개발되기 어렵다"고 밝혔다. 따라서 유사한 특징을 갖는 환자들을 층화형으로 구분해 놓고 임상시험을 진행 하거나, 환자 맞춤형치료나 정밀의학이 추후 신약 진입의 어려움을 극복하는 한 방편이 될 것으로 생각을 전했다. 대한치매학회 정책이사인 석승한 교수(원광대 산본병원)도 "이를테면 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 의견을 모은다"면서도 "문제는 지금껏 환자 병력적인 소견을 짚어볼때 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재한다는 것"이라고 말했다. 그러면서 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 이외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근까지 학계에서 논의되는 의견"이라고 전했다. 석 교수는 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 확신이 없는 상황"이라고 덧붙였다. 한편 현재 주요 글로벌 허가당국에 시판허가를 받고 진입한 알츠하이머 근본적인 치료 옵션은 전무한 상황이다. 때문에 기대를 모았던 이번 아두카누맙의 신약 후기 임상은 실망감을 안겼다. 앞서 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 릴리, 얀센, MSD, 로슈 등이 후기 임상 끝에 각각 유효성과 안전성 문제가 불거지며 중단했기 때문. 여기서 아두카누맙과 함께 베타 아밀로이드 표적 기전 신약인 크레네주맙 역시 올해초 3상임상에서 기대에 못미치는 결과지를 받아 들었다. 경증의 알츠하이머 환자 등이 포함된 해당 3상 결과, 750명 대상의 중간 분석에서 임상적 치매 평가지표인 CDR-SB의 점수 개선을 확인하지 못하면서 해당 임상을 중단했다. 아두카누맙의 경우 바이오젠이 주요 알츠하이머 신약 기대주였던 만큼 임상 실패소식에 전해진 당일 바이오젠의 주가는 25% 이상이 하락하며 약 170억 달러 시가총액이 빠진 것으로 나타났다.